綠竹生物二度遞表港股IPO：帶狀皰疹疫苗研發(fā)遲緩，單抗產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)激烈 世界信息

界面新聞?dòng)浾?| 李科文

近日，綠竹生物港股IPO申請(qǐng)獲得受理。這是繼其于2022年6月28日遞表失效后的再一次申請(qǐng)。中金公司為其獨(dú)家保薦人。在此之前，綠竹生物共經(jīng)歷4輪融資。2022年6月C輪融資2.18億元后，其投后估值為44.2億元。

(資料圖片)

招股書顯示，在過去的2021年、2022年兩個(gè)財(cái)政年度，綠竹生物的營(yíng)業(yè)收入均為零，相應(yīng)的研發(fā)開支分別為4298.3萬和9142.6萬元人民幣，相應(yīng)的凈虧損分別為5.39億和7.25億元人民幣。其中，2021年、2022年，綠竹生物研發(fā)支出分別為4.3億元與9.14億元。

需要注意的是，截至目前，綠竹生物還沒有任何產(chǎn)品獲批上市與商業(yè)化。

招股書顯示 ，其臨床階段在研產(chǎn)品包括重組帶狀皰疹疫苗LZ901，以及兩款抗體注射產(chǎn)品K3與K193.重組帶狀皰疹疫苗LZ901為其核心產(chǎn)品，位于臨床試驗(yàn)II期，也是目前進(jìn)度最快的一款產(chǎn)品。

單克隆抗體K3與雙特異性抗體K193則均位于臨床試驗(yàn)I期。不過，單克隆抗體K3為阿達(dá)木單抗的生物類似藥，因此無需進(jìn)行臨床試驗(yàn)II期，其預(yù)計(jì)單克隆抗體K3于2024年提交BLA。

不過，需要注意的是K3該款產(chǎn)品卻遭自己股東“嫌棄”。合作股東認(rèn)為該產(chǎn)品未來商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)過于激烈，直接選擇“躺平擺爛”。

帶狀皰疹疫苗已失先機(jī)

帶狀皰疹疫苗是繼新冠疫苗之后各大藥企“奮身”投入的大單品之一。綠竹生物也是其中一員。其重組帶狀皰疹疫苗LZ901是中國(guó)首個(gè)尋求全球申報(bào)的帶狀皰疹疫苗，也決定了綠竹生物未來是還否留存想象空間的核心。

帶狀皰疹疫苗分為三類，即減毒滅活疫苗、重組疫苗和mRNA疫苗。三類疫苗各有優(yōu)劣：減毒滅活疫苗生產(chǎn)成本低、副作用少，但存在殘余毒性風(fēng)險(xiǎn)，不適合免疫系統(tǒng)較弱人群；

重組疫苗避免病原體及其他成分對(duì)人體的不良影響，免疫系統(tǒng)較弱的人群也能使用，但可能需要加強(qiáng)針維持免疫系統(tǒng)反應(yīng)；而mRNA疫苗是最新的技術(shù)形式，批量生產(chǎn)成本低，但還需更多研究驗(yàn)證其免疫原性及療效。

截至目前，全球共有四款帶狀皰疹疫苗上市，分別為默沙東的減毒活疫苗Zostavax、葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix、SK化工株式會(huì)社的SkyZoster及百克生物的帶狀皰疹減毒滅活疫苗。

其中，SkyZoster僅在韓國(guó)銷售。據(jù)弗若斯特沙利文，其占全球帶狀皰疹市場(chǎng)的1%。百克生物的帶狀皰疹減毒滅活疫苗于1月31日獲批上市，成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)帶狀皰疹疫苗，僅在中國(guó)市場(chǎng)銷售。而默沙東的減毒活疫苗Zostavax由于有效性低，現(xiàn)已停產(chǎn)。葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix是目前在帶狀皰疹市場(chǎng)唯一的王者，按2021年銷售數(shù)據(jù)來看，Shingrix占據(jù)全球100%的帶狀皰疹疫苗市場(chǎng)份額。

在2020年前后，帶狀皰疹疫苗已被證明是超級(jí)大單品之一。2020年，葛蘭素史克上市僅3年的重組帶狀皰疹疫苗Shingrix，全球銷售額達(dá)19.89億英鎊，一舉成為全球疫苗銷售額第四名。

據(jù)弗若斯特沙利文，全球帶狀皰疹疫苗市場(chǎng)從2015年的7億美元增至2021年的24億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為21.2%，并預(yù)期2021年至2025年按26.8%的復(fù)合年增長(zhǎng)率，增長(zhǎng)至2025年的61億美元，以及2025年至20230年按15.5%復(fù)合年增長(zhǎng)率，進(jìn)一步增長(zhǎng)至2030年的126億美元。

不過，綠竹生物可能會(huì)出現(xiàn)趕了個(gè)晚集的情況。其重組帶狀皰疹疫苗LZ901的美國(guó)臨床預(yù)計(jì)2027年第二季度才能完成，再等獲批上市可能需要到2028年。

同時(shí)，還有外部競(jìng)爭(zhēng)。輝瑞與莫德納也都于今年開啟了帶狀皰疹疫苗I期試驗(yàn)，他們采取的技術(shù)路線均是最新的mRNA技術(shù)。

2月10日，輝瑞和BioNTech啟動(dòng)了基于mRNA的帶狀皰疹疫苗I期試驗(yàn)。此次合作，BioNTech將提供mRNA技術(shù)，輝瑞提供抗原技術(shù)并向BioNTech投資了1.5 億美元。與此前新冠疫苗一樣，此次合作兩者將均攤開發(fā)成本和商業(yè)化成果。莫德納也于今年1月啟動(dòng)500例I/II期臨床。

綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗LZ901的主戰(zhàn)場(chǎng)仍在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。在國(guó)內(nèi)，目前僅有兩款重組帶狀皰疹疫苗上市，分別為葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix與百克生物的減毒活疫苗。

據(jù)弗若斯特沙利文，中國(guó)市場(chǎng)按銷售收入預(yù)計(jì)，2021年至2025年按103.8%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)至2025年的108億元，以及從2025年至2030年21.1%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)進(jìn)一步增長(zhǎng)至2030年281億元。

實(shí)際上，在此之前，帶狀皰疹疫苗在國(guó)內(nèi)賣的并不火爆。2021年年報(bào)顯示，GSK的重組帶狀皰疹疫苗Shingrix的AER(年當(dāng)量利率)下降了13%，CER(資本支出申請(qǐng))下降了9%，實(shí)現(xiàn)營(yíng)收17.21億英鎊。關(guān)于Shingrix在中國(guó)的銷售量尚未可知，GSK也并未披露。當(dāng)然，新冠疫情的影響也不可被忽視。

從臨床數(shù)據(jù)來看，葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix有效降低帶狀皰疹分別為50至59歲96.6%、60至69歲97.4%、70歲以上91.3%；有效減輕帶狀皰疹后神經(jīng)痛分別為50歲或以上91.2%、70歲或以上88.8%。

百克生物的減毒活疫苗的三期臨床數(shù)據(jù)暫未披露。但該帶狀皰疹減毒活疫苗適用于40歲及以上成人，比葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix的適齡人群提前了10歲。

招股書披露，I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗LZ901刺激細(xì)胞毒性(CD8+) T細(xì)胞表達(dá)略高水平的多種免疫細(xì)胞激活生物標(biāo)志物，表明免疫原性不比Shingrix弱。其適齡人群也為50歲或以上人群。

從接種流程與銷售單價(jià)來看，葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix在中國(guó)1600元/劑，需接種兩劑——第一劑后的2至6個(gè)月進(jìn)行第二劑接種；百克生物的減毒活疫苗只需接種一劑，不過，接種定價(jià)暫未確定。

綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗LZ901的接種療程也為二劑，與葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix相似，優(yōu)勢(shì)在于價(jià)格定價(jià)低，招股書披露預(yù)計(jì)為500元至800元一劑。

老年人不愿接種疫苗的主要原因集中在對(duì)疫苗與疾病的不了解，以及對(duì)費(fèi)用問題的擔(dān)心上。界面新聞?dòng)浾咴鴱囊晃换紟畎捳畹募覍僦蝎@悉，此前根本不知道存在這個(gè)疾病，患病老人初始發(fā)病不自知，只發(fā)覺身上長(zhǎng)疹子，待到疼痛難忍后老人才前往醫(yī)院就醫(yī)，這才從醫(yī)生口中得知還存在患有帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)，更別說打疫苗預(yù)防了。因此，帶狀皰疹疫苗的最終支付方最主要還是老年人的子女。

此外，綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗商業(yè)化最快也得到2025年，面對(duì)兩年的“空窗期”，其如何彌補(bǔ)還有待商榷。其面臨的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手?jǐn)?shù)量還不僅于此，屆時(shí)競(jìng)爭(zhēng)會(huì)更為激烈。

中慧元通/上海怡道的重組帶狀皰疹疫苗于2020年5月6日獲批臨床，目前正處于臨床I/II期試驗(yàn)階段；邁科康生物的重組帶狀皰疹疫苗也于2022年1月4日獲批臨床，目前正處于I期臨床試驗(yàn)階段。

單抗與雙抗的優(yōu)勢(shì)只有平價(jià)

除重組帶狀皰疹疫苗LZ901之外，綠竹生物還有兩款在臨床階段產(chǎn)品，分別為治療免疫性疾病的重組人抗TNF-α單克隆抗體注射液K3和治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤的雙特異性抗體注射液K193。

綠竹生物的K3是阿達(dá)木單抗生物類似物，也是根據(jù)阿達(dá)木單抗的抗體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)研發(fā)的。

阿達(dá)木單抗(商品名：修美樂)是由艾伯維研發(fā)銷售的重磅TNF-α抑制劑，被批準(zhǔn)用于包括風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等各類適應(yīng)癥，自2002年12月被FDA首次批準(zhǔn)以來連續(xù)蟬聯(lián)多屆全球銷量第一，其也是除新冠產(chǎn)品外的2022年的全球“藥王”。2022年修美樂的全球銷售額達(dá)212.37億美元。

阿達(dá)木單抗類抑制劑的新增長(zhǎng)點(diǎn)仍在國(guó)內(nèi)。據(jù)弗若斯特沙利文，中國(guó)阿達(dá)木單抗市場(chǎng)從2015年的2億元增長(zhǎng)至2021年的16億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為41.3%，預(yù)計(jì)2025年增至68億元，從2021年至2025年復(fù)合年增長(zhǎng)率為42.7%，以及進(jìn)一步增至2030年的117億元，從2025年至2030年復(fù)合年增長(zhǎng)率為11.3%。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)沒有帶狀皰疹疫苗的大，但面臨的競(jìng)爭(zhēng)卻不少。截至目前，共有六款阿達(dá)木單抗類抑制劑在中國(guó)獲批，分別為百奧泰的格樂立、海正藥業(yè)的安建寧、信達(dá)生物的蘇立信、復(fù)宏漢霖的漢達(dá)遠(yuǎn)、正大天晴的泰博維和君實(shí)生物的君邁康。

國(guó)內(nèi)在研的阿達(dá)木單抗類抑制劑就更多了，包括有神州細(xì)胞、武漢生物制藥研究所、山東丹紅制藥、華奧泰生物等，他們也都比綠竹生物早，均已處于臨床III期。

招股書披露，K3的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和免疫原性評(píng)估標(biāo)明，其與阿達(dá)木單抗高度相似，K3與阿達(dá)木單抗沒有臨床意義上的差異。

其唯一的優(yōu)勢(shì)在于零售低定價(jià)。招股書顯示，K3預(yù)計(jì)每劑約為400元至500元。修美樂于2010年獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，并被納入醫(yī)保乙類目錄后，其價(jià)格從2015年最初的7729元/盒下降到2022年1258元/盒。

阿達(dá)木單抗類抑制劑在中國(guó)的平均售價(jià)介于799元至1150元，從這也來對(duì)比，K3的定價(jià)仍有近一半的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。但未來的醫(yī)保談判修美樂是否會(huì)再降價(jià)，K3的平價(jià)優(yōu)勢(shì)是否還存在，這個(gè)誰也不知道。而且，K3的商業(yè)化成功與否也取決于其能否順利進(jìn)入醫(yī)保目錄。

K193面臨的競(jìng)爭(zhēng)壓力比K3面臨的好一些。截至目前，國(guó)內(nèi)只有安進(jìn)的Blincyto這一款雙抗獲批。該藥品的商業(yè)化由百濟(jì)神州于2021年8月進(jìn)行，商品名為倍利妥。2022 年上半年，百濟(jì)神州的安進(jìn)授權(quán)產(chǎn)品在中國(guó)的銷售額為3.84億元，其中包括了分別在2021年8月和2022年1月上市的倍利妥和凱洛斯。其中，倍利妥為1.38億元。

除K3之外，國(guó)內(nèi)還有三款雙抗在臨床階段，分別為健能隆的A-319、同潤(rùn)生物的CN201以及山東新時(shí)代藥業(yè)的LNF1904，還有一款三抗即海生生物、博銳生物與恩沐生物的CMG1A46。

K193還沒有任何臨床數(shù)據(jù)結(jié)果得出，無法做比較。但根據(jù)招股書，綠竹生物對(duì)K193對(duì)定位仍是采取平價(jià)取勝的策略。Blincyto每年的治療費(fèi)用約為150萬。招股書披露，K193預(yù)計(jì)首兩次療程為20萬元，第三次為20萬元及第三次療程后的無限療程無需費(fèi)用，即每位患者最高總額成分為40萬元，比Blincyto便宜不少。

此外，綠竹生物還有四款臨床前階段的在研產(chǎn)品，分別為重組水痘疫苗、重組狂犬病疫苗及兩款在研抗體注射產(chǎn)品。

單抗競(jìng)爭(zhēng)激烈、股東不想玩了

綠竹生物的股東名單內(nèi)有不少上市公司身影，包括賽升藥業(yè)、麗珠集團(tuán)、泰格醫(yī)藥、瑞普生物。公司董事與高管也都是資深醫(yī)學(xué)背景的行業(yè)人士?？梢姡溲邪l(fā)能力與水平是被業(yè)內(nèi)看好的。

但綠竹生物卻與主要參股股東之一的賽升藥業(yè)產(chǎn)生“矛盾”。其中的原因竟是作為股東之一的賽升藥業(yè)也對(duì)自己參股的核心產(chǎn)品之一K3的后續(xù)商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)激烈感到“憂慮”，直接選擇毀約不給綠竹生物建設(shè)符合就K3進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)的產(chǎn)能項(xiàng)目廠房。

2019年7月綠竹生物與賽升藥業(yè)就K3及K11于中國(guó)的資產(chǎn)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)簽訂技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議。若按一切如協(xié)議進(jìn)行，賽升藥業(yè)獲得綠竹生物K3及K11的臨床欠研究有關(guān)的所有檢測(cè)結(jié)果及研究數(shù)據(jù)、與K3及K11有關(guān)的測(cè)試及自有技術(shù)以及K3的中試規(guī)模生產(chǎn)及檢測(cè)、相關(guān)檢測(cè)技術(shù)、臨床研究批文及I期臨床研究結(jié)果及材料。

其中，K11為人源抗化VEGF單克隆抗體注射液，是貝伐珠單抗生物類似藥，主要用于治療結(jié)腸癌及肺癌等。根弗若斯特沙利，從2019年開始，中國(guó)貝伐珠單抗生物類似藥市場(chǎng)的銷售收入預(yù)計(jì)將以343.5%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，2023年這一市場(chǎng)規(guī)模約為64億元，而到2030年，中國(guó)貝伐珠單抗生物類似藥的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)99億元。

作為交換，綠竹生物將獲得賽升藥業(yè)一次性付款835萬元，以助于其償還進(jìn)行K3臨床期間的CRO項(xiàng)目賬款，以及未來等K3或K11商業(yè)化上市后10年從賽升藥業(yè)的凈銷售額或純利潤(rùn)若干百分比抽成。

然后，簽訂協(xié)議后，賽升藥業(yè)發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗類注射劑的商業(yè)化過于激烈，只想搭建K11的研究生產(chǎn)廠房。最后，綠竹生物與賽升藥業(yè)也就此作廢，綠竹生物退還那835萬元一次性付款。綠竹生物只能自行再中標(biāo)珠海的土地，取得建廠的許可進(jìn)行K3的研發(fā)。

這也是綠竹生物本次IPO募集資金用途的主要規(guī)劃去向——建設(shè)廠房。招股書顯示，2021年及2022年，綠竹生物五大供應(yīng)商都是建筑服務(wù)類企業(yè)，分別占其總采購(gòu)額的66.3%與80.3%。披露的募集資金用途也顯示，約20%的募集資金也將用于建設(shè)大型、定制及不可拆卸的生產(chǎn)設(shè)備。其中，約10.4%的募集資金將用于珠海的商業(yè)生產(chǎn)設(shè)備提供資金。

雖然珠海廠房的一期項(xiàng)目是用于進(jìn)行LZ901的III臨床試驗(yàn)及初始階段的商業(yè)化及K193的商業(yè)化。但賽升藥業(yè)的“躺平”顯然也影響了綠竹生物的計(jì)劃。招股書披露，綠竹生物擬于K3獲批及商業(yè)化后使用珠海的二期設(shè)備制造K3。

最后，綠竹生物也僅轉(zhuǎn)讓了K11的所有資產(chǎn)與知識(shí)產(chǎn)權(quán)給賽升藥業(yè)。作為回報(bào)，賽升藥業(yè)同意向綠竹生物支付K11商業(yè)化銷售純利8%的特許權(quán)使用費(fèi)，或若純利率低于15%，則在取得批準(zhǔn)后的10年內(nèi)支付K11商業(yè)化銷售純利的50%。K11若臨床研究順利，其給綠竹生物帶來的利潤(rùn)回報(bào)至少得等到2027年。

在此之前，綠竹生物還與智飛生物就細(xì)菌疫苗有合作密切。綠竹生物此前共有五款商業(yè)化產(chǎn)品，均勻是與智飛生物合作，分別為b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗、ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗、AC群腦膜炎球菌(結(jié)合)b型流感嗜血桿菌(結(jié)合)聯(lián)合疫苗、A群C群腦膜炎球菌多糖疫苗，及A群C群腦膜炎球菌膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗(細(xì)菌疫苗)。目前前述產(chǎn)品的市場(chǎng)持有權(quán)都屬于智飛生物，也都已完成商業(yè)化，產(chǎn)生的收入也與綠竹生物無關(guān)。

2011年7月，綠竹生物與智飛生物再簽訂技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，其向智飛生物轉(zhuǎn)讓與EV71減活疫苗臨床研究有關(guān)的所有減持結(jié)果及研究數(shù)據(jù)，與EV71減活疫苗中試規(guī)模生產(chǎn)及檢測(cè)有關(guān)的專有技術(shù)，以及EV71減活疫苗專利中未公開的有關(guān)檢測(cè)技術(shù)。

EV71減活疫苗是基于Vero細(xì)胞的減活疫苗，用預(yù)防手足口病，目前正處于中國(guó)的I期試驗(yàn)與II臨床試驗(yàn)階段。智飛生物成為EV71減活疫苗的市場(chǎng)授權(quán)持有者，作為回報(bào)，向綠竹生物支付1900萬階段性付款，包括2011年10月的500萬元、取得NDA批準(zhǔn)后30天的500萬元、取得CTA批準(zhǔn)后的500萬元以及取得商業(yè)化批準(zhǔn)30天內(nèi)的400萬元，以及EV71減活疫苗商業(yè)化五年內(nèi)，支付相當(dāng)于銷售EV71減活疫苗所取得的銷售傭金3%的特許權(quán)使用費(fèi)。

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