綠竹生物二度遞表港股IPO：帶狀皰疹疫苗研發(fā)遲緩，單抗產(chǎn)品競爭激烈 世界信息

界面新聞記者 | 李科文

近日，綠竹生物港股IPO申請獲得受理。這是繼其于2022年6月28日遞表失效后的再一次申請。中金公司為其獨家保薦人。在此之前，綠竹生物共經(jīng)歷4輪融資。2022年6月C輪融資2.18億元后，其投后估值為44.2億元。

(資料圖片)

招股書顯示，在過去的2021年、2022年兩個財政年度，綠竹生物的營業(yè)收入均為零，相應的研發(fā)開支分別為4298.3萬和9142.6萬元人民幣，相應的凈虧損分別為5.39億和7.25億元人民幣。其中，2021年、2022年，綠竹生物研發(fā)支出分別為4.3億元與9.14億元。

需要注意的是，截至目前，綠竹生物還沒有任何產(chǎn)品獲批上市與商業(yè)化。

招股書顯示 ，其臨床階段在研產(chǎn)品包括重組帶狀皰疹疫苗LZ901，以及兩款抗體注射產(chǎn)品K3與K193.重組帶狀皰疹疫苗LZ901為其核心產(chǎn)品，位于臨床試驗II期，也是目前進度最快的一款產(chǎn)品。

單克隆抗體K3與雙特異性抗體K193則均位于臨床試驗I期。不過，單克隆抗體K3為阿達木單抗的生物類似藥，因此無需進行臨床試驗II期，其預計單克隆抗體K3于2024年提交BLA。

不過，需要注意的是K3該款產(chǎn)品卻遭自己股東“嫌棄”。合作股東認為該產(chǎn)品未來商業(yè)化競爭過于激烈，直接選擇“躺平擺爛”。

帶狀皰疹疫苗已失先機

帶狀皰疹疫苗是繼新冠疫苗之后各大藥企“奮身”投入的大單品之一。綠竹生物也是其中一員。其重組帶狀皰疹疫苗LZ901是中國首個尋求全球申報的帶狀皰疹疫苗，也決定了綠竹生物未來是還否留存想象空間的核心。

帶狀皰疹疫苗分為三類，即減毒滅活疫苗、重組疫苗和mRNA疫苗。三類疫苗各有優(yōu)劣：減毒滅活疫苗生產(chǎn)成本低、副作用少，但存在殘余毒性風險，不適合免疫系統(tǒng)較弱人群；

重組疫苗避免病原體及其他成分對人體的不良影響，免疫系統(tǒng)較弱的人群也能使用，但可能需要加強針維持免疫系統(tǒng)反應；而mRNA疫苗是最新的技術形式，批量生產(chǎn)成本低，但還需更多研究驗證其免疫原性及療效。

截至目前，全球共有四款帶狀皰疹疫苗上市，分別為默沙東的減毒活疫苗Zostavax、葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix、SK化工株式會社的SkyZoster及百克生物的帶狀皰疹減毒滅活疫苗。

其中，SkyZoster僅在韓國銷售。據(jù)弗若斯特沙利文，其占全球帶狀皰疹市場的1%。百克生物的帶狀皰疹減毒滅活疫苗于1月31日獲批上市，成為首個國產(chǎn)帶狀皰疹疫苗，僅在中國市場銷售。而默沙東的減毒活疫苗Zostavax由于有效性低，現(xiàn)已停產(chǎn)。葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix是目前在帶狀皰疹市場唯一的王者，按2021年銷售數(shù)據(jù)來看，Shingrix占據(jù)全球100%的帶狀皰疹疫苗市場份額。

在2020年前后，帶狀皰疹疫苗已被證明是超級大單品之一。2020年，葛蘭素史克上市僅3年的重組帶狀皰疹疫苗Shingrix，全球銷售額達19.89億英鎊，一舉成為全球疫苗銷售額第四名。

據(jù)弗若斯特沙利文，全球帶狀皰疹疫苗市場從2015年的7億美元增至2021年的24億美元，復合年增長率為21.2%，并預期2021年至2025年按26.8%的復合年增長率，增長至2025年的61億美元，以及2025年至20230年按15.5%復合年增長率，進一步增長至2030年的126億美元。

不過，綠竹生物可能會出現(xiàn)趕了個晚集的情況。其重組帶狀皰疹疫苗LZ901的美國臨床預計2027年第二季度才能完成，再等獲批上市可能需要到2028年。

同時，還有外部競爭。輝瑞與莫德納也都于今年開啟了帶狀皰疹疫苗I期試驗，他們采取的技術路線均是最新的mRNA技術。

2月10日，輝瑞和BioNTech啟動了基于mRNA的帶狀皰疹疫苗I期試驗。此次合作，BioNTech將提供mRNA技術，輝瑞提供抗原技術并向BioNTech投資了1.5 億美元。與此前新冠疫苗一樣，此次合作兩者將均攤開發(fā)成本和商業(yè)化成果。莫德納也于今年1月啟動500例I/II期臨床。

綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗LZ901的主戰(zhàn)場仍在國內(nèi)市場。在國內(nèi)，目前僅有兩款重組帶狀皰疹疫苗上市，分別為葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix與百克生物的減毒活疫苗。

據(jù)弗若斯特沙利文，中國市場按銷售收入預計，2021年至2025年按103.8%的復合年增長率增長至2025年的108億元，以及從2025年至2030年21.1%的復合年增長率增長進一步增長至2030年281億元。

實際上，在此之前，帶狀皰疹疫苗在國內(nèi)賣的并不火爆。2021年年報顯示，GSK的重組帶狀皰疹疫苗Shingrix的AER(年當量利率)下降了13%，CER(資本支出申請)下降了9%，實現(xiàn)營收17.21億英鎊。關于Shingrix在中國的銷售量尚未可知，GSK也并未披露。當然，新冠疫情的影響也不可被忽視。

從臨床數(shù)據(jù)來看，葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix有效降低帶狀皰疹分別為50至59歲96.6%、60至69歲97.4%、70歲以上91.3%；有效減輕帶狀皰疹后神經(jīng)痛分別為50歲或以上91.2%、70歲或以上88.8%。

百克生物的減毒活疫苗的三期臨床數(shù)據(jù)暫未披露。但該帶狀皰疹減毒活疫苗適用于40歲及以上成人，比葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix的適齡人群提前了10歲。

招股書披露，I期臨床試驗結果顯示，綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗LZ901刺激細胞毒性(CD8+) T細胞表達略高水平的多種免疫細胞激活生物標志物，表明免疫原性不比Shingrix弱。其適齡人群也為50歲或以上人群。

從接種流程與銷售單價來看，葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix在中國1600元/劑，需接種兩劑——第一劑后的2至6個月進行第二劑接種；百克生物的減毒活疫苗只需接種一劑，不過，接種定價暫未確定。

綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗LZ901的接種療程也為二劑，與葛蘭素史克的重組疫苗Shingrix相似，優(yōu)勢在于價格定價低，招股書披露預計為500元至800元一劑。

老年人不愿接種疫苗的主要原因集中在對疫苗與疾病的不了解，以及對費用問題的擔心上。界面新聞記者曾從一位患帶狀皰疹的家屬中獲悉，此前根本不知道存在這個疾病，患病老人初始發(fā)病不自知，只發(fā)覺身上長疹子，待到疼痛難忍后老人才前往醫(yī)院就醫(yī)，這才從醫(yī)生口中得知還存在患有帶狀皰疹的風險，更別說打疫苗預防了。因此，帶狀皰疹疫苗的最終支付方最主要還是老年人的子女。

此外，綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗商業(yè)化最快也得到2025年，面對兩年的“空窗期”，其如何彌補還有待商榷。其面臨的競爭對手數(shù)量還不僅于此，屆時競爭會更為激烈。

中慧元通/上海怡道的重組帶狀皰疹疫苗于2020年5月6日獲批臨床，目前正處于臨床I/II期試驗階段；邁科康生物的重組帶狀皰疹疫苗也于2022年1月4日獲批臨床，目前正處于I期臨床試驗階段。

單抗與雙抗的優(yōu)勢只有平價

除重組帶狀皰疹疫苗LZ901之外，綠竹生物還有兩款在臨床階段產(chǎn)品，分別為治療免疫性疾病的重組人抗TNF-α單克隆抗體注射液K3和治療B細胞白血病和淋巴瘤的雙特異性抗體注射液K193。

綠竹生物的K3是阿達木單抗生物類似物，也是根據(jù)阿達木單抗的抗體結構為基礎研發(fā)的。

阿達木單抗(商品名：修美樂)是由艾伯維研發(fā)銷售的重磅TNF-α抑制劑，被批準用于包括風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎等各類適應癥，自2002年12月被FDA首次批準以來連續(xù)蟬聯(lián)多屆全球銷量第一，其也是除新冠產(chǎn)品外的2022年的全球“藥王”。2022年修美樂的全球銷售額達212.37億美元。

阿達木單抗類抑制劑的新增長點仍在國內(nèi)。據(jù)弗若斯特沙利文，中國阿達木單抗市場從2015年的2億元增長至2021年的16億元，復合年增長率為41.3%，預計2025年增至68億元，從2021年至2025年復合年增長率為42.7%，以及進一步增至2030年的117億元，從2025年至2030年復合年增長率為11.3%。

國內(nèi)市場沒有帶狀皰疹疫苗的大，但面臨的競爭卻不少。截至目前，共有六款阿達木單抗類抑制劑在中國獲批，分別為百奧泰的格樂立、海正藥業(yè)的安建寧、信達生物的蘇立信、復宏漢霖的漢達遠、正大天晴的泰博維和君實生物的君邁康。

國內(nèi)在研的阿達木單抗類抑制劑就更多了，包括有神州細胞、武漢生物制藥研究所、山東丹紅制藥、華奧泰生物等，他們也都比綠竹生物早，均已處于臨床III期。

招股書披露，K3的藥代動力學、安全性和免疫原性評估標明，其與阿達木單抗高度相似，K3與阿達木單抗沒有臨床意義上的差異。

其唯一的優(yōu)勢在于零售低定價。招股書顯示，K3預計每劑約為400元至500元。修美樂于2010年獲國家藥監(jiān)局批準，并被納入醫(yī)保乙類目錄后，其價格從2015年最初的7729元/盒下降到2022年1258元/盒。

阿達木單抗類抑制劑在中國的平均售價介于799元至1150元，從這也來對比，K3的定價仍有近一半的價格優(yōu)勢。但未來的醫(yī)保談判修美樂是否會再降價，K3的平價優(yōu)勢是否還存在，這個誰也不知道。而且，K3的商業(yè)化成功與否也取決于其能否順利進入醫(yī)保目錄。

K193面臨的競爭壓力比K3面臨的好一些。截至目前，國內(nèi)只有安進的Blincyto這一款雙抗獲批。該藥品的商業(yè)化由百濟神州于2021年8月進行，商品名為倍利妥。2022 年上半年，百濟神州的安進授權產(chǎn)品在中國的銷售額為3.84億元，其中包括了分別在2021年8月和2022年1月上市的倍利妥和凱洛斯。其中，倍利妥為1.38億元。

除K3之外，國內(nèi)還有三款雙抗在臨床階段，分別為健能隆的A-319、同潤生物的CN201以及山東新時代藥業(yè)的LNF1904，還有一款三抗即海生生物、博銳生物與恩沐生物的CMG1A46。

K193還沒有任何臨床數(shù)據(jù)結果得出，無法做比較。但根據(jù)招股書，綠竹生物對K193對定位仍是采取平價取勝的策略。Blincyto每年的治療費用約為150萬。招股書披露，K193預計首兩次療程為20萬元，第三次為20萬元及第三次療程后的無限療程無需費用，即每位患者最高總額成分為40萬元，比Blincyto便宜不少。

此外，綠竹生物還有四款臨床前階段的在研產(chǎn)品，分別為重組水痘疫苗、重組狂犬病疫苗及兩款在研抗體注射產(chǎn)品。

單抗競爭激烈、股東不想玩了

綠竹生物的股東名單內(nèi)有不少上市公司身影，包括賽升藥業(yè)、麗珠集團、泰格醫(yī)藥、瑞普生物。公司董事與高管也都是資深醫(yī)學背景的行業(yè)人士。可見，其研發(fā)能力與水平是被業(yè)內(nèi)看好的。

但綠竹生物卻與主要參股股東之一的賽升藥業(yè)產(chǎn)生“矛盾”。其中的原因竟是作為股東之一的賽升藥業(yè)也對自己參股的核心產(chǎn)品之一K3的后續(xù)商業(yè)化競爭激烈感到“憂慮”，直接選擇毀約不給綠竹生物建設符合就K3進行III期臨床試驗的產(chǎn)能項目廠房。

2019年7月綠竹生物與賽升藥業(yè)就K3及K11于中國的資產(chǎn)及知識產(chǎn)權簽訂技術轉讓協(xié)議。若按一切如協(xié)議進行，賽升藥業(yè)獲得綠竹生物K3及K11的臨床欠研究有關的所有檢測結果及研究數(shù)據(jù)、與K3及K11有關的測試及自有技術以及K3的中試規(guī)模生產(chǎn)及檢測、相關檢測技術、臨床研究批文及I期臨床研究結果及材料。

其中，K11為人源抗化VEGF單克隆抗體注射液，是貝伐珠單抗生物類似藥，主要用于治療結腸癌及肺癌等。根弗若斯特沙利，從2019年開始，中國貝伐珠單抗生物類似藥市場的銷售收入預計將以343.5%的復合年增長率增長，2023年這一市場規(guī)模約為64億元，而到2030年，中國貝伐珠單抗生物類似藥的市場規(guī)模將達99億元。

作為交換，綠竹生物將獲得賽升藥業(yè)一次性付款835萬元，以助于其償還進行K3臨床期間的CRO項目賬款，以及未來等K3或K11商業(yè)化上市后10年從賽升藥業(yè)的凈銷售額或純利潤若干百分比抽成。

然后，簽訂協(xié)議后，賽升藥業(yè)發(fā)現(xiàn)阿達木單抗類注射劑的商業(yè)化過于激烈，只想搭建K11的研究生產(chǎn)廠房。最后，綠竹生物與賽升藥業(yè)也就此作廢，綠竹生物退還那835萬元一次性付款。綠竹生物只能自行再中標珠海的土地，取得建廠的許可進行K3的研發(fā)。

這也是綠竹生物本次IPO募集資金用途的主要規(guī)劃去向——建設廠房。招股書顯示，2021年及2022年，綠竹生物五大供應商都是建筑服務類企業(yè)，分別占其總采購額的66.3%與80.3%。披露的募集資金用途也顯示，約20%的募集資金也將用于建設大型、定制及不可拆卸的生產(chǎn)設備。其中，約10.4%的募集資金將用于珠海的商業(yè)生產(chǎn)設備提供資金。

雖然珠海廠房的一期項目是用于進行LZ901的III臨床試驗及初始階段的商業(yè)化及K193的商業(yè)化。但賽升藥業(yè)的“躺平”顯然也影響了綠竹生物的計劃。招股書披露，綠竹生物擬于K3獲批及商業(yè)化后使用珠海的二期設備制造K3。

最后，綠竹生物也僅轉讓了K11的所有資產(chǎn)與知識產(chǎn)權給賽升藥業(yè)。作為回報，賽升藥業(yè)同意向綠竹生物支付K11商業(yè)化銷售純利8%的特許權使用費，或若純利率低于15%，則在取得批準后的10年內(nèi)支付K11商業(yè)化銷售純利的50%。K11若臨床研究順利，其給綠竹生物帶來的利潤回報至少得等到2027年。

在此之前，綠竹生物還與智飛生物就細菌疫苗有合作密切。綠竹生物此前共有五款商業(yè)化產(chǎn)品，均勻是與智飛生物合作，分別為b型流感嗜血桿菌結合疫苗、ACYW135群腦膜炎球菌多糖疫苗、AC群腦膜炎球菌(結合)b型流感嗜血桿菌(結合)聯(lián)合疫苗、A群C群腦膜炎球菌多糖疫苗，及A群C群腦膜炎球菌膜炎球菌多糖結合疫苗(細菌疫苗)。目前前述產(chǎn)品的市場持有權都屬于智飛生物，也都已完成商業(yè)化，產(chǎn)生的收入也與綠竹生物無關。

2011年7月，綠竹生物與智飛生物再簽訂技術轉讓協(xié)議，其向智飛生物轉讓與EV71減活疫苗臨床研究有關的所有減持結果及研究數(shù)據(jù)，與EV71減活疫苗中試規(guī)模生產(chǎn)及檢測有關的專有技術，以及EV71減活疫苗專利中未公開的有關檢測技術。

EV71減活疫苗是基于Vero細胞的減活疫苗，用預防手足口病，目前正處于中國的I期試驗與II臨床試驗階段。智飛生物成為EV71減活疫苗的市場授權持有者，作為回報，向綠竹生物支付1900萬階段性付款，包括2011年10月的500萬元、取得NDA批準后30天的500萬元、取得CTA批準后的500萬元以及取得商業(yè)化批準30天內(nèi)的400萬元，以及EV71減活疫苗商業(yè)化五年內(nèi)，支付相當于銷售EV71減活疫苗所取得的銷售傭金3%的特許權使用費。

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