一款明星ADC藥物之「死」

過去幾年，一路高歌猛進的K藥，讓默沙東開心之余，也有不小的擔憂。畢竟，誰都躲不過專利懸崖，K藥也不例外。

因此，默沙東必須未雨綢繆，積極布局未來。在ADC還沒有眼下如此火熱之際，默沙東已經(jīng)入局。

(資料圖片僅供參考)

2020年9月，默沙東與Seagen達成合作協(xié)議，引進了后者的ADC藥物ladiratuzumab vedotin（LV）。

彼時，LV在三陰性乳腺癌領域已經(jīng)展現(xiàn)出一定潛力，默沙東對其興趣極其濃厚。這一點，通過雙方合作的條款就能窺探一二：

首付款6億美金，投資款10億美金，還有最高26億美金的里程碑款。

只是，在創(chuàng)新藥領域，*的確定性就是不確定性。很遺憾，默沙東這次下注，可能難以獲得超額回報。

日前，Seagen在最新的財報中表示，LV的優(yōu)先級別下降。換句話說，LV的前景可能沒有想象中那么美好。

的確如此，在對外的表述中，Seagen也表示，競爭格局變化，LV的挑戰(zhàn)難度加大了。

那么，這背后究竟發(fā)生了什么？這，又給我們帶來哪些啟示呢？

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默沙東的陽謀

對于默沙東來說，引進LV的目的不言而喻，加強K藥的競爭力。

LIV-1屬于鋅轉運體ZIP超家族，是一個跨膜蛋白，在乳腺癌細胞系被鑒定為一種雌激素誘導基因。除了乳腺癌，還在胰腺、前列腺、黑色素瘤、宮頸癌和子宮癌中檢測到。

LV則是一種以LIV-1為靶點的創(chuàng)新ADC，可以通過干擾微管生成的機制殺死癌細胞。在三陰性乳腺癌領域，LV已經(jīng)展現(xiàn)了初步潛力。

一項早期針對既往接受股二線治療的轉移性三陰性乳腺癌患者的實驗中，LV 1.25mg/kg劑量組的29例患者ORR為35%。

當時，在有效治療手段欠缺的三陰性乳腺癌領域，這一數(shù)字已然不差。實際上，LV在單藥之外，還有聯(lián)用的潛力。

其與免疫治療聯(lián)合給藥，可通過LV誘導的免疫原性細胞死亡產(chǎn)生互補和協(xié)同效應，從而形成有利于增強抗 PD-(L)1 活性的腫瘤微環(huán)境。

換句話說，K藥與其聯(lián)手有望形成1+1大于2的效果。這也在早期的部分數(shù)據(jù)中得到了證實。

LV與K藥聯(lián)合一線治療三陰性乳腺癌的探索性研究早就已經(jīng)開展，比較參考性的有SGNLVA-002，KY-721。

在KY-721中，兩者聯(lián)合顯示了極強的戰(zhàn)斗力，在26例患者中的ORR達到了54%。不過，在人數(shù)規(guī)模更大的SGNLVA-002中，表現(xiàn)相對拉胯，66名患者的ORR為35%。

但不管怎么說，LV與K藥聯(lián)用仍有潛力。那么，為什么如今Seagen又對其預期越來越低了呢？

/ 02/

被時代洪流沖垮

答案是，被時代的洪流沖垮。

創(chuàng)新藥大航海時代，技術的革新速度超乎所有藥企預料，LV與K藥聯(lián)合療法也遭遇了這一問題。在三陰性乳腺癌領域，以ADC為代表的競爭對手層出不窮。

首先，就是大魔王DS8201。由于旁觀者效應的存在，DS8201對HER-2低表達人群也有顯著的效果，因此能夠覆蓋部分三陰性乳腺癌群體。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，針對三陰性乳腺癌患者，DS8201能夠帶來顯著的生存獲益：

在一項針對58個人的研究中，ORR達到50.7%，PFS 為8.5個月，mOS達到18.3個月。

很顯然，這一數(shù)據(jù)讓LV與K藥的聯(lián)合療法顯得有些不夠看。實際上，競爭者不只是DS8201，還包括其它ADC療法，TROP-2 ADC同樣是一個有競爭力的選手。

Trop-2是由323個氨基酸組成的36kD的多肽，屬于單次跨膜蛋白，由疏水性前導肽、細胞外結構域、一個跨膜結構域、一個胞質尾部組成。

在不少惡性腫瘤中，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等，Trop-2都處于高表達狀態(tài)。據(jù)《nature》上的一篇研究，在乳腺癌中Trop-2中高表達率達83%。

這也使得，Trop-2 ADC同樣是一款針對乳腺癌的極為理想的靶點。的確如此，全球*Trop-2 ADC Trodelvy的首發(fā)適應癥就是三陰性乳腺癌。

Trodelvy的mTNBC適應癥的獲批是基于ASCENT研究數(shù)據(jù)，使用Trodelvy組的ORR（客觀緩解率）為35%，化療組僅為5%。這也意味著，超1/3患者接受Trodelvy的治療有效。

而實際上，Trodelvy并不*，當前Trop-2 ADC的迭代還在繼續(xù)。*三共的Trop-2 ADC在TNBC患者隊列早期臨床中，展現(xiàn)了43%的ORR。

另外，包括B7-H4 ADC等藥物，也均在三陰性乳腺癌領域展現(xiàn)了極為突出的治療潛力。或許，就是這些不斷更新的臨床數(shù)據(jù)，沖擊了Seagen的自信心。

Seagen對外界媒體表示，因為新療法的誕生，標準變得越來越高，LV可能不夠競爭力。默沙東也表示，正在終止這項研發(fā)計劃。

此前被寄予厚望的LV，前景正越來越暗淡。

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時代的變與不變

LV的遭遇，難免讓人唏噓。畢竟，它并沒有做錯什么。在Seagen對外的口徑中：LV已經(jīng)展現(xiàn)了療效，并且安全性也相對可控。

雖然這只是早期數(shù)據(jù)，但已經(jīng)超越了大部分ADC選手。至少，在正常情況下，它還有繼續(xù)向前的潛力。

而在ADC領域，最典型的翻車事件，莫過于藥物設計出了問題，看似邏輯嚴謹?shù)慕忸}思路，有時候可能只是“死胡同”。

即便如此，LV的倒下，未嘗不是創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的一個縮影。

我們正處于一個全新的技術大航海時代，眾多藥企可能做到一些從前不可能做到的事情。典型如ADC掀起的變革，重塑著很多疾病的治療手段，同時也將重塑很多家藥企。

顛覆與被顛覆始終在發(fā)生。實際上，不僅是LV，具有顛覆LV可能的Trop-2 ADC，未嘗不是被顛覆者。在HR+/HER2-乳腺癌領域，DS8201也在沖擊著Trop-2 ADC的地位。

這進一步提醒藥企，無論在大航海時代你們將創(chuàng)造什么，真正需要做的是，全力以赴奔跑，不要慢慢走。

因為，你往往無法知道自己正處在哪一種情況，只有保持奔跑，才能*程度避免被顛覆的悲劇。

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