至正十二年冬天，元將賈魯包圍濠洲，朱元璋與郭子興全力抵抗。至正十三年春，賈魯死，城圍解除。朱元璋收里中兵，得到七百人。郭子興大喜，任命他為鎮(zhèn)撫。
當時彭大、趙均用的部下橫征暴斂，郭子興變?nèi)?，朱元璋考慮到不值得和他們共事，于是將自己的兵馬派于其他將領(lǐng)，自己與徐達、湯和、費聚向南攻占定遠。用計降服驢牌寨民兵三千人，與他們一起向東。夜里在橫澗山偷襲元朝將領(lǐng)張知遠，收服他們的兵馬兩萬人。路途中遇到定遠人李善長，與他聊起來，大喜，于是與他一起攻占滁州，這一年，張士誠占據(jù)高郵，自稱誠王。
至正十四年冬十月，元丞相脫脫在高郵大敗張士誠，分兵圍困六合。朱元璋說："六合被攻破，滁州也無法幸免。"于是與耿再成在瓦梁壘駐軍，救張士誠。全力激戰(zhàn)，保衛(wèi)老弱撤到滁州。元兵尾隨而至，攻打滁州，朱元璋設(shè)下埋伏誘敵大敗元軍。
但考慮到元兵勢力強盛再次攻擊，于是歸還得到的戰(zhàn)馬，派遣父老帶著酒肉向元將道歉說，我守城是為了防備其他的盜賊罷了，你們?yōu)槭裁匆釛壻\寇卻屠殺老百姓呢？元兵撤退，滁州得以保全。元將脫脫已經(jīng)大敗破士誠，軍隊聲威大振，朝中有人進讒言，于是被解除兵權(quán)，江淮之地更加混亂。
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