近日，中科院大連化學物理研究所研究員劉宇團隊、樸海龍團隊與山東大學教授劉曉靜合作，通過系統(tǒng)性研究晶體誘導熒光分子結構與熒光之間的構效關系，實現(xiàn)了活細胞內無定型聚集態(tài)蛋白質組的靶向識別，為進一步發(fā)展此類探針提供了理性設計和改造方案。相關研究成果發(fā)表于《德國應用化學》。
蛋白質的錯誤折疊、變性與聚集可引發(fā)多種蛋白質構型疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、漸凍人癥等。聚集的相變蛋白質根據(jù)其形貌和生化特征又可分為淀粉樣聚集態(tài)和無定形聚集態(tài)。目前發(fā)展的探針大多針對胞外具有特定結構的淀粉樣聚集態(tài)，而胞內無定形聚集態(tài)蛋白質缺乏清晰的結構信息，極大增加了此類探針分子的設計難度。因此，理性設計能夠在活細胞內選擇性識別無定形聚集態(tài)蛋白質的探針分子，對疾病的早期診斷和治療具有積極意義。
合作團隊在前期相變蛋白質探針研究基礎上，從晶體聚集誘導發(fā)光骨架二氰基異佛爾酮(DCI)出發(fā)，系統(tǒng)性研究了分子結構與熒光之間的構效關系，理性調控探針分子的環(huán)境敏感度、結合效力、熒光顏色、胞內成像的信噪比等性質。團隊總結發(fā)現(xiàn)，此類探針理性設計存在相關規(guī)律，主要體現(xiàn)在對二甲氨基苯基結構能夠提高探針對于極性和黏度的敏感度，并且對于識別無定形蛋白聚集態(tài)至關重要;吸電子基團可以調控發(fā)射波長;探針分子的兩親性調控影響其胞內成像的信噪比。
基于上述研究，團隊拓展了其他類型聚集誘導發(fā)光分子，并論證了上述規(guī)律的普適性。同時，利用優(yōu)化后的探針，觀察到在不同細胞壓力刺激下，胞內蛋白質組所產(chǎn)生聚集態(tài)具有不同的形貌特征和位置分布。該研究系統(tǒng)闡釋了無定形蛋白聚集態(tài)探針的理性設計方案，對未來該領域設計成像探針、質譜探針和藥物分子提供了新的靶向策略和思路。(記者卜葉)
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