科學(xué)家理性設(shè)計(jì)無定形相變蛋白質(zhì)探針 對疾病治療有積極意義

近日，中科院大連化學(xué)物理研究所研究員劉宇團(tuán)隊(duì)、樸海龍團(tuán)隊(duì)與山東大學(xué)教授劉曉靜合作，通過系統(tǒng)性研究晶體誘導(dǎo)熒光分子結(jié)構(gòu)與熒光之間的構(gòu)效關(guān)系，實(shí)現(xiàn)了活細(xì)胞內(nèi)無定型聚集態(tài)蛋白質(zhì)組的靶向識(shí)別，為進(jìn)一步發(fā)展此類探針提供了理性設(shè)計(jì)和改造方案。相關(guān)研究成果發(fā)表于《德國應(yīng)用化學(xué)》。

蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊、變性與聚集可引發(fā)多種蛋白質(zhì)構(gòu)型疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、漸凍人癥等。聚集的相變蛋白質(zhì)根據(jù)其形貌和生化特征又可分為淀粉樣聚集態(tài)和無定形聚集態(tài)。目前發(fā)展的探針大多針對胞外具有特定結(jié)構(gòu)的淀粉樣聚集態(tài)，而胞內(nèi)無定形聚集態(tài)蛋白質(zhì)缺乏清晰的結(jié)構(gòu)信息，極大增加了此類探針分子的設(shè)計(jì)難度。因此，理性設(shè)計(jì)能夠在活細(xì)胞內(nèi)選擇性識(shí)別無定形聚集態(tài)蛋白質(zhì)的探針分子，對疾病的早期診斷和治療具有積極意義。

合作團(tuán)隊(duì)在前期相變蛋白質(zhì)探針研究基礎(chǔ)上，從晶體聚集誘導(dǎo)發(fā)光骨架二氰基異佛爾酮(DCI)出發(fā)，系統(tǒng)性研究了分子結(jié)構(gòu)與熒光之間的構(gòu)效關(guān)系，理性調(diào)控探針分子的環(huán)境敏感度、結(jié)合效力、熒光顏色、胞內(nèi)成像的信噪比等性質(zhì)。團(tuán)隊(duì)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，此類探針理性設(shè)計(jì)存在相關(guān)規(guī)律，主要體現(xiàn)在對二甲氨基苯基結(jié)構(gòu)能夠提高探針對于極性和黏度的敏感度，并且對于識(shí)別無定形蛋白聚集態(tài)至關(guān)重要;吸電子基團(tuán)可以調(diào)控發(fā)射波長;探針分子的兩親性調(diào)控影響其胞內(nèi)成像的信噪比。

基于上述研究，團(tuán)隊(duì)拓展了其他類型聚集誘導(dǎo)發(fā)光分子，并論證了上述規(guī)律的普適性。同時(shí)，利用優(yōu)化后的探針，觀察到在不同細(xì)胞壓力刺激下，胞內(nèi)蛋白質(zhì)組所產(chǎn)生聚集態(tài)具有不同的形貌特征和位置分布。該研究系統(tǒng)闡釋了無定形蛋白聚集態(tài)探針的理性設(shè)計(jì)方案，對未來該領(lǐng)域設(shè)計(jì)成像探針、質(zhì)譜探針和藥物分子提供了新的靶向策略和思路。(記者卜葉)

關(guān)鍵詞： 科學(xué)家 相變蛋白質(zhì)探針 疾病治療 改造方案