激動(dòng)！我國科學(xué)家打開人類胚胎著床“黑匣子”

有人說，世界上最精妙和激動(dòng)人心的事情莫過于生命的誕生。

但并非所有人都有機(jī)會(huì)體驗(yàn)這種美好，不少人被不孕癥困擾，胚胎著床失敗就是不孕的重要病因之一。精子和卵子相遇后的第七天，胚胎開始逐漸埋入母親的子宮組織，逐漸完成“胚胎著床”這一關(guān)鍵的發(fā)育過程。然而此前，著床的過程就像“黑匣子”，沒有人知道其中到底發(fā)生了什么，包括著床失敗在內(nèi)等問題自然也無法解釋。前不久，中國的科學(xué)家打開了這個(gè)“黑匣子”。

來自北京大學(xué)湯富酬與北醫(yī)三院喬杰聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的研究成果首次解析了人類胚胎著床的過程，繪制了一份解鎖“黑匣子”的“導(dǎo)航圖”。8月21日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志在線發(fā)表了該課題組名為《利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和DNA甲基化組圖譜重構(gòu)人類胚胎著床過程》的論文，引發(fā)國內(nèi)外學(xué)者的高度關(guān)注。

該論文的第一作者是湯富酬課題組的周帆，今年33歲，這是他繼2016年首次解析“造血干細(xì)胞起源”之后再度問鼎《自然》雜志。 “這次我們打開了人類胚胎著床過程的’黑匣子’，仔細(xì)查看了這一過程中的關(guān)鍵發(fā)育事件。”與3年前第一次在《自然》發(fā)表論文相比，他顯得從容淡定了許多。面對記者采訪，周帆坦誠地將自己近些年做科研總結(jié)的功夫秘籍和盤托出。

繪制洞悉“黑匣子”的“導(dǎo)航圖”

一個(gè)漂浮狀態(tài)的受精卵發(fā)育7天左右，就會(huì)長成足球狀的空心小球(囊胚)，而人類胚胎著床的奧秘之所以一直沒有被揭開，是因?yàn)檫@一階段的人類胚胎幾乎不可能獲得。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)人類胚胎技術(shù)成熟后，周帆看到了解鎖胚胎著床“黑匣子”的希望。國外科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人類胚胎在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)7天后，依舊可以繼續(xù)模擬發(fā)育一周左右，這多出來的一周，幫助科研人員打開了一個(gè)研究胚胎著床的時(shí)間窗口。

周帆所在團(tuán)隊(duì)對人工授精后的受精卵進(jìn)行了人類胚胎體外模擬著床生長，在此基礎(chǔ)上，他們真正想要解析的，是胚胎中數(shù)萬個(gè)細(xì)胞在植入媽媽子宮的過程中到底是以何種機(jī)制發(fā)育，才使一個(gè)個(gè)細(xì)胞神奇地變成了胎兒的心臟、肝臟和皮膚，等等。

在導(dǎo)師湯富酬教授的指導(dǎo)下，經(jīng)過一年半密集的實(shí)驗(yàn)，周帆和同事們一起在單細(xì)胞水平解析了數(shù)以萬計(jì)胚胎細(xì)胞的發(fā)育過程。“每顆細(xì)胞都有數(shù)萬個(gè)分子表達(dá)維度，我們結(jié)合多個(gè)分子表達(dá)維度對胚胎著床過程中的分子表達(dá)規(guī)律進(jìn)行了深度分析”。

周帆介紹，利用高精度單細(xì)胞多組學(xué)測序技術(shù)，通過實(shí)驗(yàn)和分析，他所在團(tuán)隊(duì)繪制出一張揭示人類胚胎著床過程的“導(dǎo)航圖”，并總結(jié)出多個(gè)重要結(jié)論。

比如，他們揭示了單顆胚胎細(xì)胞在這一特殊發(fā)育階段的分子表達(dá)和潛在調(diào)控機(jī)制，“也就是細(xì)胞命運(yùn)決定”的潛在規(guī)則，例如一顆細(xì)胞是如何決定發(fā)育成胚胎各類器官還是母胎聯(lián)結(jié)的胎盤。

再如，他們發(fā)現(xiàn)，雖然是實(shí)驗(yàn)室模擬發(fā)育，胚胎在發(fā)育7天之后依舊會(huì)發(fā)出“申請”信號，希望和母體產(chǎn)生聯(lián)結(jié)。

又如，他們解析了雌、雄胚胎性染色體平衡的“細(xì)節(jié)”。周帆解釋，男性的性染色體由XY組成，女性的性染色體由XX組成，Y染色體幾乎不攜帶遺傳物質(zhì)，而X染色體攜帶一千多個(gè)基因。為了達(dá)到男、女之間的物種平衡，在胚胎著床前夕，女性的XX染色體中有一條會(huì)呈現(xiàn)“失活”的傾向，也就是這條染色體上的基因傾向于不表達(dá)。“曾有科學(xué)家認(rèn)為，為了使男女差異減小，女性的兩條X染色體各‘失活’一半，但我們的研究結(jié)果證明，是隨機(jī)‘失活’一整條” 。

“有了這張精妙的導(dǎo)航圖，科學(xué)家們可以按圖索驥，進(jìn)一步深度挖掘人類胚胎著床的奧秘。比如啟發(fā)生殖醫(yī)學(xué)，為有試管嬰兒需求的家庭帶來福音。”周帆說。

十二字“內(nèi)功心法”

這次并非是周帆第一次挑戰(zhàn)“前無古人”的研究。2013年，在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬307醫(yī)院劉兵課題組攻讀博士的他就開啟了一個(gè)高難度課題——單細(xì)胞尺度追蹤造血干細(xì)胞起源。2016年，相關(guān)成果在《自然》雜志發(fā)表，轟動(dòng)全球。此后，在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，他逐漸總結(jié)出了自己做科研的格言——跟隨內(nèi)心、用盡全力、順其自然，這12個(gè)字如“內(nèi)功心法”般，又助他制造了如今的第二次轟動(dòng)。

“跟隨內(nèi)心”是周帆做研究的基礎(chǔ)。在他看來，做科研首先要“不斷尋找自己喜歡的事”。“只有熱愛你做的工作，未來才有無限可能。但即便最后畢業(yè)時(shí)發(fā)現(xiàn)并不喜歡自己的專業(yè)，也是一個(gè)積極的信號，意味著你需要及時(shí)轉(zhuǎn)變思路和職業(yè)規(guī)劃。”

選定一個(gè)心儀的研究對象之后，就要“用盡全力”。這是成功的第二步。“導(dǎo)師湯富酬常說，科研不是24小時(shí)都在從事科研，而是24小時(shí)可能都在掛念著科研。”周帆就是這種狀態(tài)。

在本次研究人類胚胎著床的課題中，要了解單顆細(xì)胞的分子表達(dá)特點(diǎn)和潛在機(jī)制，就需要先把單顆細(xì)胞一個(gè)一個(gè)挑出來。這一機(jī)械又精準(zhǔn)的動(dòng)作對于科研人員的毅力是不小的挑戰(zhàn)，整個(gè)研究過程中，周帆和同事提取了1萬多顆細(xì)胞。不但工作量要保證，而且整個(gè)課題的推進(jìn)速度必須要“快”：“全球有幾個(gè)課題組在同時(shí)研究這個(gè)項(xiàng)目，我們必須趕在最前面完成。”習(xí)慣了這些，“勤奮”在周帆看來便是 “不值得拿出來說”的事情，“只是一個(gè)科研人員或者說有理想的人的基本素質(zhì)和門檻”。

在全力以赴之后，第三步是“順其自然”。“平衡心態(tài)”是他做科研的關(guān)鍵詞。在這一點(diǎn)上，他很慶幸自己遇到了“超級陽光”的導(dǎo)師湯富酬，“導(dǎo)師希望我們能追求卓越，不斷超越自己。更要用20年的長遠(yuǎn)眼光看問題”。

常有低年級的學(xué)弟學(xué)妹向周帆請教如何面對畢業(yè)和發(fā)文章的壓力，周帆和他們分享自己的心得：“不斷增強(qiáng)解決問題的能力，專注研究本身，目標(biāo)遠(yuǎn)大，絕不能只是為了拿到學(xué)位或者急功近利地發(fā)文章。”他的經(jīng)驗(yàn)是，拼盡全力后就要對自己“耐心”一點(diǎn)，順其自然，避免心態(tài)失衡。“即便是消極的結(jié)果，都應(yīng)該盡量從積極的方面去理解，盡快接受，并立刻回歸工作”。

四大科研“絕招”

除了這些“內(nèi)功心法”，周帆在具體操作科研選題的過程中還有自己的“絕招”。從選定題目、合作研究、鉆研技術(shù)，到投稿修稿，在青年科研人員容易產(chǎn)生困擾的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，他都從前輩身上總結(jié)出了經(jīng)驗(yàn)方法。

“為什么你能連續(xù)選中兩個(gè)頂級的選題方向?”

周帆分享了兩個(gè)技巧，首先是“和導(dǎo)師充分溝通”，學(xué)生階段時(shí)常無法在“創(chuàng)新性”和“重要性”兩個(gè)最重要的核心課題特征上作出準(zhǔn)確判斷，這時(shí)指導(dǎo)老師可以高屋建瓴地給出直接的引導(dǎo)和幫助。在最初選定選題方向和重要的實(shí)驗(yàn)節(jié)點(diǎn)，都要和導(dǎo)師密切溝通，“這次的研究在最后階段我們每天都至少溝通一次”。

另外，“不把所有雞蛋都放在一個(gè)籃子里”。在確定深耕人類胚胎著床的選題之前，周帆還同時(shí)嘗試了幾個(gè)其他方向的調(diào)查，“隨著各個(gè)選題的推進(jìn)，自然而然就會(huì)愛上進(jìn)展最好的那個(gè)選題”。

題目確定之后，具體實(shí)施階段也面臨各種各樣需要解決的問題。“享受合作”是周帆的第二個(gè)體會(huì)。每項(xiàng)重大的科研課題都離不開合作，周帆是個(gè)急性子，尊重合作伙伴的工作節(jié)奏，以開放的心態(tài)傾聽合作伙伴的想法，是周帆摸索出的合作之道。

此外，他提倡“重視科學(xué)技術(shù)”。本次研究中，湯富酬教授課題組享譽(yù)世界的單細(xì)胞組學(xué)測序技術(shù)起到了巨大的作用。“沒有好的照相機(jī)怎么能拍出好的照片?” 周帆類比道，沒有好的科學(xué)技術(shù)來支撐，科研項(xiàng)目本身也難以得到重大突破，“所以我們要深度理解技術(shù)，找到最合適自己研究的技術(shù)十分關(guān)鍵”。

然而，在學(xué)界還流傳著這樣一句話：好的研究工作，不一定能夠發(fā)表到好的期刊。所以投稿技巧也絕對不容忽視。

相比于3年前第一次投稿《自然》雜志，周帆對于評審工作有了更加理性的理解。曾經(jīng)那個(gè)控訴“被刁難”的年輕氣盛的小伙子，如今語重心長地告訴記者：“我們應(yīng)該珍視評審人的每一個(gè)意見。這些看似嚴(yán)苛的審稿意見并不一定是對方在刻意刁難。他們是真心實(shí)意提出意見，希望可以幫助原創(chuàng)作者不斷提升論文質(zhì)量，幫助研究團(tuán)隊(duì)凝練出更重要的科學(xué)結(jié)論。”

在這篇論文投稿后一年半的時(shí)間里，周帆陸續(xù)收到4位評審人各種不同角度的意見，“我們光是答疑就回復(fù)了將近150頁紙”。“必須全力補(bǔ)充數(shù)據(jù)，能用數(shù)據(jù)說話，就別用語言。”周帆干脆地說，“在確定實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠的情況下，一定要勇于下結(jié)論，哪怕這一結(jié)論和前人的研究相悖。在客觀表述科學(xué)結(jié)論的情況下，可以適當(dāng)延伸研究的意義，表達(dá)清楚該研究的重要性。”

采訪最后，談到在頂級學(xué)術(shù)期刊連續(xù)發(fā)表論文的感想時(shí)，周帆說：“其實(shí)我的研究訓(xùn)練是在太多的良師益友的指導(dǎo)和幫助下完成的，我非常感恩。未來我希望有機(jī)會(huì)做出更多高水平的研究工作，這些也許能夠啟發(fā)醫(yī)學(xué)，為人類健康事業(yè)貢獻(xiàn)一份力量。”(張茜)

關(guān)鍵詞： 人類胚胎 黑匣子 生命誕生